高等動植物基因組中含有大量高同源序列，例如人類基因組中高度重復序列占比就超過50%。這些序列給SNP分型帶來顯著挑戰，主要包括以下幾類高同源區段：

1.亞基因組

多倍體生物中，由不同祖先基因組分化形成的同源染色體組，保留獨立基因簇，但存在高度同源序列。植物和魚類等生物由于遠緣雜交或染色體加倍具有異源多倍體（亞基因組）。常見的小麥和鯉魚就是天然多倍體。

2.假基因

基因組中與功能基因（稱為“編碼基因"）序列相似，但失去了編碼蛋白質的能力的DNA片段。如人血紅蛋白ψβ1含多個終止突變；人磷酸甘油酸激酶ψ1則是因為mRNA逆轉錄插入缺失啟動子。

3.重復序列

還有一類是重復序列（主要是轉座子）SNP變異，分析這些內部SNP可以追溯重復序列擴增的歷史時序，區分功能性拷貝與缺陷拷貝。

4.同源基因

基因家族序列同源性很高，通過常規測序或比對難以精確定位到具體哪個成員。但在進化過程中會積累成員特異性的SNP，可以用來精確區分，確定某個序列讀長或變異來源于哪個特定成員。人和小鼠的P450基因家族是直系同源（物種分化形成），而人HLA基因家族則是旁系同源（基因復制形成，功能可能分化）。

高同源區段SNP檢測存在諸多難點。如下圖所示，常見技術的PCR引物難以區分高同源區段，易出現非特異性擴增/雜交等問題。